Papel del ADN basura en la regulación de los ritmos circadianos

Resumen: Los investigadores revelan el papel que parecen desempeñar cientos de miARN en la modulación del ritmo circadiano.

Si alguna vez ha tenido un caso grave de desfase horario, sabe cómo una interrupción del ritmo circadiano de su cuerpo dificulta su funcionamiento. Los “relojes” circadianos moleculares existen en las células de todo el cuerpo y controlan más que los ciclos de sueño y vigilia; son cruciales para muchos aspectos de la salud humana. Durante más de una década, los investigadores han estado tratando de descubrir qué los motiva, en busca de nuevos conocimientos sobre enfermedades como el Alzheimer, el cáncer y la diabetes.

Hasta ahora, esa investigación se ha centrado en lo que se conoce como genes reloj, que codifican proteínas que impulsan ciclos oscilantes de expresión génica que afectan la fisiología y el comportamiento. Pero una investigación recién publicada en Proceedings of the National Academy of Sciences revela el descubrimiento de un nuevo engranaje en el reloj circadiano: una capa reguladora de todo el genoma formada por pequeñas cadenas de nucleótidos no codificantes conocidos como micro ARN (miARN).

«Hemos visto cómo la función de estos genes reloj es realmente importante en muchas enfermedades diferentes», dijo Steve Kay, profesor titular de neurología, ingeniería biomédica y biología computacional cuantitativa en la Escuela de Medicina Keck de la USC. «Pero a lo que estábamos ciegos era a un tipo de red de genes funky completamente diferente que también es importante para la regulación circadiana y este es todo el loco mundo de lo que llamamos microARN no codificante».

El «ADN basura» demuestra ser una herramienta valiosa en los ritmos circadianos

Antes se pensaba que eran «ADN basura», pero ahora se sabe que los miARN afectan la expresión génica al evitar que el ARN mensajero produzca proteínas. Investigaciones anteriores han indicado que los miARN pueden tener un papel en la función de los relojes circadianos, pero determinar cuál de los cientos de miARN en el genoma podría estar involucrado sigue siendo un problema.

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Kay y su equipo, dirigido por Lili Zhou, investigadora asociada en el Departamento de Neurología de la Escuela Keck, acudieron al Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis (GNF) en San Diego, que ha creado robots capaces de experimentos de alto rendimiento. Trabajando con científicos del instituto, Zhou desarrolló una pantalla de alto rendimiento para que un robot probara cerca de 1000 miARN transfiriéndolos individualmente a las células que el equipo había diseñado para brillar de forma intermitente, según el ciclo del reloj circadiano de 24 horas de la célula.

“La colaboración con GNF hizo posible que lleváramos a cabo el primer enfoque de detección de todo el genoma basado en células para identificar sistemáticamente cuáles de los cientos de miARN podrían ser los que modulan los ritmos circadianos”, dijo Zhou.

«Para nuestra sorpresa», dijo Kay, «descubrimos entre 110 y 120 miARN que hacen esto».

Con la ayuda de Caitlyn Miller, una estudiante de bioquímica de la USC Dornsife, los investigadores luego verificaron el impacto en los ritmos circadianos inactivando ciertos miARN identificados por la pantalla en su línea de células brillantes. La eliminación de los miARN tuvo el efecto opuesto en el ritmo circadiano de las células que agregarlos a las células.

Impactos fisiológicos y conductuales de los miARN

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Los investigadores también se centraron en los impactos fisiológicos y conductuales de los miARN. Analizaron el comportamiento de los ratones con un grupo particular de miARN inactivados, miR 183/96/182, y vieron que la inactivación del grupo interfería con su comportamiento de correr sobre ruedas en la oscuridad en comparación con los ratones de control. Luego examinaron el impacto del grupo de miARN en el cerebro, la retina y el tejido pulmonar, y encontraron que la inactivación del grupo afectaba los ritmos circadianos de manera diferente en cada tipo de tejido, lo que sugiere que la forma en que los miARN regulan el reloj circadiano es específica del tejido.

Investigaciones anteriores han indicado que los miARN pueden tener un papel en la función de los relojes circadianos, pero determinar cuál de los cientos de miARN en el genoma podría estar involucrado sigue siendo un problema. La imagen es de dominio público.

Comprender el impacto de los miARN en el reloj circadiano en tejidos individuales podría revelar nuevas formas de tratar o prevenir enfermedades específicas.

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«En el cerebro, estamos interesados ​​en conectar el reloj con enfermedades como el Alzheimer, en el pulmón estamos interesados ​​en conectar el reloj con enfermedades como el asma», dijo Kay. «Creo que el siguiente paso es modelar estados de enfermedad en animales y células y ver cómo funcionan estos microARN en esos estados de enfermedad».

Sobre el estudio

Basura, ADN, Circadiano, Ritmos

Células cerebrales que ayudan a impulsar la reacción corporal al miedo y la ansiedad identificadas

Los coautores del estudio son Caitlyn Miller, Escuela de Medicina Keck de la USC, Loren J. Miraglia y Angelica Romero del Instituto de Genómica de la Fundación de Investigación Novartis, y Ludovic S. Mure y Satchidananda Panda del Instituto Salk de Estudios Biológicos.

Financiamiento: Este trabajo fue apoyado por la Subvención 5R01DK108087 del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales a S.A.K.

Acerca de esta noticia de investigación genética

Fuente: USC

Contacto: Laura LeBlanc – USC

Imagen: La imagen es de dominio público.

Investigación original: Acceso cerrado.

«Una pantalla de microARN de todo el genoma identifica el grupo de microARN-183/96/182 como un modulador de los ritmos circadianos» por Lili Zhou, Caitlyn Miller, Loren J. Miraglia, Angelica Romero, Ludovic S. Mure, Satchidananda Panda y Steve A Kay. PNAS

Abstracto

Una pantalla de microARN en todo el genoma identifica el grupo microARN-183/96/182 como un modulador de los ritmos circadianos

Los mecanismos reguladores de los ritmos circadianos se han estudiado principalmente a nivel de los bucles de retroalimentación de transcripción-traducción de genes que codifican proteínas. Los módulos regulatorios que involucran ARN no codificantes se comprenden menos a fondo. En particular, la evidencia emergente ha revelado el importante papel de los microARN (miARN) en el mantenimiento de la robustez del sistema circadiano.

Para identificar los miARN que tienen el potencial de modular los ritmos circadianos, realizamos un cribado de miARN en todo el genoma utilizando células informadoras de luciferasa U2OS. Entre 989 miARN en la biblioteca, 120 cambiaron la duración del período de una manera dependiente de la dosis. Además, validamos la función reguladora circadiana de un grupo de miARN, miR-183/96/182, tanto in vitro como in vivo.

Descubrimos que los tres miembros de este grupo de miARN pueden modular los ritmos circadianos. En particular, el miR-96 se dirigió directamente a un gen del reloj circadiano central, PER2. La desactivación del grupo miR-183/96/182 en ratones mostró efectos específicos de tejido sobre los parámetros circadianos y ritmos circadianos alterados a nivel conductual.

Este estudio identificó una gran cantidad de miARN, incluido el grupo miR-183/96/182, como moduladores circadianos. Proporcionamos un recurso para comprender mejor el papel de los miARN en la red circadiana y destacamos la importancia de los miARN como una capa de regulación del reloj circadiano en todo el genoma.

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